細胞生物学：核と細胞質のタンパク質品質管理では、異なるタンパク質恒常性の回路が協働する
Nature 563, 7731 doi: 10.1038/s41586-018-0678-x
タンパク質の折りたたみ異常は、アルツハイマー病やパーキンソン病、2型糖尿病など、幅広いヒト疾患に関連する。保護的な細胞タンパク質品質管理（PQC）機構は、折りたたみの異常なタンパク質を選択的に認識し、それらの毒性作用を制限するように進化しており、その結果としてプロテオームの維持（タンパク質恒常性）に寄与している。今回我々は、分子シャペロンやユビキチン–プロテアソーム系が協調して可溶性の折りたたみ異常タンパク質を認識し、それらの除去を促進する仕組みについて調べた。特性や局在が異なるPQC基質のパネルを用い、我々は、細胞質内と核内で品質管理を行う、シャペロンとユビキチン化に関する回路をそれぞれ明らかにした。細胞質内では、プロテアソームによる折りたたみ異常タンパク質の分解には、リシン48（K48）結合型とリシン11（K11）結合型の混合したユビキチン鎖付加が必要だった。それぞれの結合型に特異的なユビキチン化を実現するには、E3ユビキチンリガーゼと特定のシャペロンの特定の組み合わせが必要である。一方、核内では、プロテアソームによる折りたたみ異常タンパク質の分解に必要なのは、K48結合型ユビキチン鎖のみで、従って、K11特異的なリガーゼやシャペロンには依存しなかった。核と細胞質のPQCに対する異なるユビキチンコードは、核内の折りたたみ異常タンパク質の除去に特異的に必要とされるユビキリンタンパク質Dsk2の機能と結び付いているようである。我々の研究は、細胞質と核のPQCの原理が異なっていることを明らかにしていて、この差異には協働するシャペロンとE3リガーゼの決められたセットによる組み合わせ認識が関与している。これらの細胞小器官特異的なPQCの必要条件がどのようにプロテオームの完全性を実現するかについて理解を深めることが、タンパク質除去障害やタンパク質恒常性の機能不全と関連する疾患の理解に重要な意味を持つ。
