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免疫：核内のcGASはDNA修復を抑制して腫瘍発生を促進する
Nature 563, 7729 doi: 10.1038/s41586-018-0629-6
相同組換えによるDNA二本鎖切断の正確な修復は、ゲノムの完全性を維持し、腫瘍発生を阻止する。サイクリックGMP–AMPシンターゼ（cGAS）は、STING–IRF3–I型IFNシグナル伝達カスケードを開始させることで、自然免疫を活性化する細胞質内DNAセンサーである。cGASによる破裂した微小核の認識は、ゲノム不安定性を自然免疫応答へと結び付けるが、DNA修復におけるcGAS関与の可能性については明らかではない。今回我々は、cGASが、マウスやヒトのモデルにおいて相同組換えを阻害することを示す。DNA損傷は、インポーティンα依存的にcGASの核移行を誘導し、また、BLK（B-lymphoid tyrosine kinase）による、cGASの215番目のチロシンのリン酸化は、細胞質でのcGASの保持を促進した。核内でcGASは二本鎖切断部位へ誘導され、ポリADPリボースを介してPARP1と相互作用した。cGAS–PARP1相互作用は、PARP1–Timeless複合体の形成を阻害し、その結果、相同組換えが抑制された。cGASをノックダウンすると、in vitroとin vivoのどちらにおいてもDNA損傷が抑制され、腫瘍増殖が阻害されることが分かった。核内のcGASは相同組換えによる修復を抑制して腫瘍増殖を促進し、従ってcGASは、がんの予防や治療の標的となり得ると、我々は結論する。
