がん：細胞周期の遅いLGR5腫瘍集団が治療後の基底細胞がんを再発させる

基底細胞がん（BCC）はヒトで最も多く見られるがんであり、ヘッジホッグ経路の構成的活性化により生じる。複数のSmoothened阻害剤が、BCCや髄芽腫などのヘッジホッグを介した悪性腫瘍の治療に用いられている。Smoothened阻害剤の1つであるビスモデギブはBCC患者の多くでBCCの縮小を引き起こすが、その退縮機構については不明である。今回我々は、2種類の遺伝的に改変したBCCマウスモデルを用い、Smoothenedの阻害を介した腫瘍退縮の機構について調べた。ビスモデギブは毛包様運命を阻害し、腫瘍細胞の分化を促進することでBCCを退縮させることが分かった。しかし、腫瘍細胞の小集団が残存し、これが治療中断後の腫瘍再発を引き起こし、ヒトで見られる症状を模倣した。マウスとヒトのどちらのBCCにおいても、この残存する細胞周期の遅い腫瘍集団はLGR5を発現しており、Wntシグナル伝達が活発であることを特徴とした。Lgr5細胞系譜の除去またはWntシグナル伝達の阻害をビスモデギブ治療と組み合わせると、BCCを根絶することができた。我々の結果は、ビスモデギブは腫瘍の分化を促進して腫瘍退縮を誘導することを示しており、Wnt阻害剤とSmoothened阻害剤の相乗効果が、BCCの腫瘍再発を防ぐための、臨床的に意義のある戦略であることを実証している。

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