医学研究：ヒスチジン異化はメトトレキサート感受性の主要な決定要因である
Nature 559, 7715 doi: 10.1038/s41586-018-0316-7
化学療法剤であるメトトレキサートは、ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害する。この酵素は核酸合成の必須補因子であるテトラヒドロ葉酸を生成する。テトラヒドロ葉酸の枯渇は、DNAやRNAの産生を抑制することで細胞死を引き起こす。メトトレキサートは抗がん剤として広く用いられており、1000以上の臨床試験が進行中だが、その高い毒性によって投与の早期終了につながることも多く、効果の可能性を減少させている。メトトレキサートに対するがん細胞の応答を調節する遺伝子を明らかにするために、我々はCRISPR–Cas9を用いたスクリーニングを行った。その結果、ホルムイミドイルトランスフェラーゼシクロデアミナーゼという酵素をコードするFTCDが得られた。この酵素はアミノ酸ヒスチジンの異化に必要で、この過程はメトトレキサート感受性とこれまで関連付けられていなかった。培養がん細胞において、ヒスチジン分解経路のいくつかの遺伝子を枯渇させると、メトトレキサートに対する感受性が顕著に低下した。機構としては、ヒスチジン異化が細胞のテトラヒドロ葉酸プールを枯渇させるためであり、これはメトトレキサートで処理された細胞に特に有害である。さらに、ヒスチジン異化の律速酵素の発現は、がん細胞株におけるメトトレキサート感受性および患者の生存率と関連していた。in vivoでのヒスチジンの食餌補給は、ヒスチジン分解経路を通してフラックスを増加させ、白血病異種移植片のメトトレキサートに対する感受性を増強した。ヒスチジン分解経路は、がん細胞のメトトレキサートに対する感受性に著しい影響を及ぼしており、単純な食餌介入によるメトトレキサートの効果改善に利用できるかもしれない。
