免疫学：共有結合性低分子阻害剤でSTINGを標的とする

自然免疫経路の異常な活性化は、さまざまな疾患と関連付けられている。自然免疫経路の分子機構に関する理解が進むに伴って、標的治療手法が有望視されるようになってきたが、関心の持たれる分子に特異的に作用する薬剤の開発はいまだに難しい。今回我々は、細胞内DNA感知経路の中心的なシグナル伝達構成要素であるSTING（stimulator of interferon genes）タンパク質に対して非常に強力に作用する選択的低分子アンタゴニストの発見と、その特徴付けについて報告する。機構としては、今回特定された化合物は、STINGの推定膜貫通領域の91番目のシステイン残基を共有結合的に標的として、活性化によって誘導されるSTINGのパルミトイル化を阻害する。我々は、これらの阻害剤を用いて、STINGのパルミトイル化が、ゴルジ装置におけるSTINGの集合による多量体複合体の形成と、その後の下流シグナル伝達因子の誘導に必須であることを示す。これらの特定された化合物とその誘導体は、ヒトとマウスの細胞の両方でSTINGを介した炎症性サイトカイン産生を低下させた。さらに、これらの低分子アンタゴニストは、マウスで自己炎症性疾患の病理学的特徴を軽減した。要約すると、我々の研究によって、STINGを薬理学的に阻害できる機構の1つが明らかになり、STINGを標的とする療法が自己炎症性疾患の有望な治療法になる可能性が示された。

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