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免疫学：T細胞における共抑制性遺伝子モジュールの誘導と転写調節
Nature 558, 7710 doi: 10.1038/s41586-018-0206-z
エフェクターT細胞上のCTLA-4やPD-1のような共抑制性受容体の発現は、免疫恒常性を確保するために重要な機構である。CD4+ T細胞上の共抑制性受容体の発現調節不全が自己免疫を促進するのに対して、CD8+ T細胞上での持続的な過剰発現は、T細胞の機能不全または疲弊を促し、慢性ウイルス感染やがんのような疾患を排除する能力の障害を引き起こす。今回我々は、マウス細胞における単一細胞レベル分解能でのRNAおよびタンパク質発現プロファイル解析を用いて、既知のいくつかの共抑制性受容体（PD-1、TIM-3、LAG-3およびTIGIT）だけでなく、多くの新規表面受容体も含む共抑制性受容体のモジュールを特定した。我々は、活性型のプロテインC受容体（PROCR）およびポドプラニン（PDPN）という2つの新たな共抑制性受容体を機能的に検証した。共抑制性受容体のモジュールは、CD4+ T細胞とCD8+ T細胞の両方で共発現しており、より大規模な共抑制性受容体遺伝子プログラムの一部であって、このプログラムはいくつかの生理学的状況において不応答性T細胞にも共通し、免疫調節性サイトカインIL-27によって駆動される。計算解析では、転写因子のPRDM1とc-MAFがこの共抑制性モジュールの協調的調節因子であることが明らかになり、実験的にも確認された。この分子回路は、T細胞における共抑制性受容体の共発現の基盤であり、自己免疫や腫瘍免疫を制御し得るT細胞機能の調節因子を明らかにしている。
