心血管疾患：酸化型リン脂質は炎症促進性であり、高コレステロール血症マウスでアテローム発生を促す
Nature 558, 7709 doi: 10.1038/s41586-018-0198-8
酸化型リン脂質（OxPL）は普遍的に存在し、アテローム性動脈硬化病変など、炎症を起こした多くの組織で作られ、しばしば炎症促進性の変化を仲介する。OxPLは大部分が非酵素性の脂質過酸化による産物であるため、OxPLを特異的に中和する機構は利用できず、in vivoにおけるOxPLの役割はほとんど分かっていない。我々は以前、OxPLのホスホコリン頭部に結合するIgM自然抗体であるE06をクローン化した。E06はマクロファージによる酸化型低密度リポタンパク質（OxLDL）の取り込みを阻害して、OxPLの炎症促進性の特性を抑制する。今回我々は、アテローム発生状況下におけるOxPLのin vivoでの役割を決定するために、Ldlr−/−の遺伝的背景で、E06の可変領域断片からなる一本鎖抗体（E06-scFv）をApoeプロモーターを使って発現するトランスジェニックマウスを作製した。E06-scFvは肝臓とマクロファージから血漿中に分泌されて、in vivoでマクロファージによるOxLDLの取り込みを抑制したり、OxPLによって誘導される炎症性シグナル伝達を阻害したりするのに十分な血漿レベルを達成した。Ldlr−/− E06-scFv マウスは、1％高コレステロール食を4か月間、7か月間、および12か月間摂食させた後でさえ、Ldlr−/−マウスと比較して、アテローム性動脈硬化が57～28％減少していた。大動脈弁の心エコー検査や組織学的評価から、E06-scFvにより大動脈弁圧較差の発生が軽減し、大動脈弁の石灰化が減少することが実証された。腹腔マクロファージにおけるコレステロール蓄積とOxLDLのin vivo取り込みの両方が減少し、腹腔および大動脈の両方のマクロファージの炎症表現型も減少していた。血清アミロイドAが32％減少していたことは、全身性炎症の減少を示しており、また、肝臓の脂肪症と炎症も減少していた。さらに、15か月以上にわたる測定により、E06-scFvが生存期間を延長させることが分かった。E06-scFvは、OxPLに結合してマクロファージのOxLDL取り込みを抑制する能力以外は、完全な抗体が持つ機能的な効果を欠いているので、これらのデータから、OxLDLの重要なアテローム発生促進の役割が裏付けられ、また、OxPLは炎症促進性でアテローム発生促進性であることが実証された。これらの効果はin vivoにおいてE06により打ち消される。これらの研究は、OxPLを不活性化する治療が、アテローム性動脈硬化、大動脈弁狭窄症、肝臓脂肪症のプログレッションを含む、全身の炎症を減少させるのに有益である可能性を示唆している。
