遺伝子調節：RNAポリメラーゼIIのC末端を過剰リン酸化するための相分離機構
Nature 558, 7709 doi: 10.1038/s41586-018-0174-3
転写伸長とmRNAプロセシングには、ヒトRNAポリメラーゼ（Pol）IIのRPB1サブユニットのC末端ドメイン（CTD）が過剰リン酸化される必要がある。このCTDには、コンセンサス配列YSPTSPSというヘプタペプチドの52回反復が含まれる。CTDの高度に反復した性質と、リン酸化され得る部位が多数含まれることが、CTDの過剰リン酸化を触媒する酵素にとって特殊な制約となっている。CDK9とサイクリンT1からなるP-TEFb（positive transcription elongation factor b）は、CTDと負の伸長因子群を過剰リン酸化して、Pol IIによる伸長を刺激することが知られている。しかし、この作用を促進するP-TEFb上の配列決定要素は、現在のところ分かっていない。今回我々は、CTDの過剰リン酸化とCDK9による転写刺激を促進するヒスチジンリッチドメインを、サイクリンT1中に見いだした。このヒスチジンリッチドメインは、P-TEFbのCTDへの結合を著しく促進し、細胞内の標的遺伝子に対する作用を増強する。サイクリンT1に加えて、少なくとももう1つのキナーゼ（DYRK1A）も、ヒスチジンリッチドメインを使って、CTDを標的として過剰リン酸化を行う。このヒスチジンリッチドメインは複雑度の低いドメインであり、in vitroでは相分離した液滴の形成と、核スペックルへのP-TEFbの局在も促進する。このP-TEFb核スペックルは、動的で液体のような性質を持ち、弱い疎水性相互作用の破壊の影響を受けやすい。CTDは、複雑度の低いドメインでありながら単離しても相分離しないが、サイクリンT1液滴内に捕捉され、この過程は、転写開始因子TFIIHのCDK7によって事前にリン酸化されると促進される。キナーゼ中のヒスチジンリッチドメインは、多価の相互作用を用いて相分離した機能区画を作ることによって、その環境内にCTDを誘引し、Pol IIの過剰リン酸化と効率的な伸長を保証している。
