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発生生物学：RSPO2によるRNF43とZNRF3の阻害は、LGR4/5/6とは独立に肢の発生を支配する
Nature 557, 7706 doi: 10.1038/s41586-018-0118-y
4種の分泌型R- spondinリガンド（RSPO1～RSPO4）は、対応する受容体LGR4、LGR5、LGR6を介して作用し、WNTシグナル伝達を増幅する。本論文では、肺の形成不全と四肢の完全欠損を特徴とするテトラ・アメリア症候群の原因となる、ヒトRSPO2の一連の劣性（潜性）対立遺伝子変異を報告する。機能解析から、LGR4/5/6受容体や、膜貫通リガーゼであるRNF43およびZNRF3への結合障害、そしてWNT増強作用の低下が明らかになり、これらは対立遺伝子の強さと相関していた。しかし意外にも、Lgr4、Lgr5、Lgr6の3つをマウスの全身でノックアウトしても、Rspo2やRspo3の機能喪失変異による既知の表現型を再現できなかった。その上、Lgr4/5/6三重ノックアウト細胞で内在性のRSPO2やRSPO3を枯渇させても、外来性のRSPO2やRSPO3を加えても、WNTの応答性に影響が現れた。しかし、アフリカツメガエル（Xenopus）胚でrnf43とznrf3を同時に欠失させると、過剰肢の発生を引き起こすのに十分であることが分かった。これらの結果から、RSPO2はLGR4/5/6受容体がなくてもRNF43とZNRF3に対して直接拮抗的に働くリガンドであり、RNF43とZNRF3の2つが、肢の特異化を支配するマスタースイッチを構成していることが明確になった。これらの知見は、再生医学やWNTが関係するがんに対して直接的な意味を持つだろう。
