神経変性：細胞環境がα-シヌクレイノパチーでの異なる病原性α-シヌクレイン株を生み出す

レビー小体病（認知症を伴う/伴わないパーキンソン病、レビー小体型認知症、レビー小体病を伴うアルツハイマー病が含まれる）では、α-シヌクレイン（α-Syn）がレビー小体やレビー神経突起として凝集する。対照的に多系統萎縮症では、α-Synは主に、グリア細胞質内封入体（GCI）としてオリゴデンドロサイトに蓄積する。今回我々は、GCI内とレビー小体内の病原性α-Syn（それぞれGCI-α-SynおよびLB-α-Syn）が、コンホメーション的にも生物学的にも異なることを示す。GCI-α-SynはLB-α-Synよりも緻密な構造を形成し、1000倍強力なα-Syn凝集のシードである。こうした性質は多系統萎縮症が非常にアグレッシブな疾患であることと一致する。GCI-α-SynとLB-α-Synは、α-Syn病変のシード形成において細胞タイプ選択性を示さないため、レビー小体病と多系統萎縮症で細胞タイプの分布が異なる理由について疑問が生じる。我々は、オリゴデンドロサイトでは、誤って折りたたまれたα-SynがGCI様株へ転換されるが、ニューロンではそれが起こらないことを見いだし、これによって異なるα-Syn株が異なる細胞内環境で作られるという事実がはっきりと示された。さらに、GCI-α-Synは、ニューロンに伝播しても、その高いシード活性を保っていた。従って、α-Syn株は、誤って折りたたまれたシードと、細胞内環境の両方により決定されている。

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