免疫学：イタコン酸はKEAP1のアルキル化を介してNrf2を活性化する抗炎症性代謝産物である

内因性代謝産物であるイタコン酸は、近年マクロファージ機能の調節因子であることが明らかになってきたが、その作用機構の詳細については、まだよく分かっていない。本論文では、マウスやヒトのマクロファージにおけるリポ多糖による抗炎症性転写因子Nrf2（別名NFE2L2）の活性化に、イタコン酸が必要であることを示す。我々は、イタコン酸が、システイン残基のアルキル化を介してタンパク質を直接的に修飾することを見いだした。イタコン酸は、KEAP1タンパク質の151、257、288、273および297番目のシステイン残基をアルキル化することで、Nrf2による抗酸化能や抗炎症能を有する下流遺伝子の発現増加を可能にした。Nrf2の活性化は、イタコン酸の抗炎症作用に必要であった。我々は、新しい細胞透過性のイタコン酸誘導体である4-オクチルイタコン酸を使用すると、リポ多糖によるin vivoでの致死性に保護的に働き、サイトカイン産生を減少させることを示す。Ⅰ型インターフェロンは、Irg1（別名Acod1）の発現とイタコン酸の産生を増強した。さらに、イタコン酸の産生はⅠ型インターフェロン応答を制限したことから、インターフェロンとイタコン酸が関わる負のフィードバックループの存在が示された。我々の結果は、イタコン酸は、Nrf2を介した炎症の制限とⅠ型インターフェロンの調節を行う重要な抗炎症性代謝産物であることを明らかにしている。

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