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分子生物学：短いG1期による遺伝子内の複製起点が、がん遺伝子誘導性のDNA複製ストレスを引き起こす
Nature 555, 7694 doi: 10.1038/nature25507
がん遺伝子誘導性のDNA複製ストレスは、がんで見られるゲノム不安定性の決定的な一因となる。しかし、ヒトゲノムでの複製開始部位のマッピングが難しいため、がん遺伝子がDNA複製を脱調節する仕組みの解明は遅れている。本研究では、高感度アッセイ法を用いてS期初期の新生DNA合成を観察し、がん遺伝子CCNE1とMYCの誘導前後の細胞内で、数千の複製開始部位を明らかにした。意外にも、どちらのがん遺伝子も、高度に転写される遺伝子内に位置するDNA複製起点の新たなセットでの複製開始を誘導した。これらの異所性起点は、G1期の転写により通常は抑制されているが、全ての遺伝子領域の転写が完了する前のS期への尚早な進入は、活性型がん遺伝子を持つ細胞の遺伝子内の起点からの複製開始を可能にする。がん遺伝子に誘導された起点からの複製フォークは、複製と転写の間で衝突が起きるために崩壊しやすく、我々の実験系とヒトがんの大規模コホートの両方で見られるDNA二本鎖切断形成や染色体再編成切断点と関連していた。従って、早過ぎるS期進入により引き起こされる遺伝子内起点からの複製開始は、がん遺伝子誘導性DNA複製ストレスの機構の1つであり、ヒトがんでのゲノム不安定性に関連している。
