がん：遺伝学的に再構築された大腸がん転移ではTGFβが免疫回避を促進する

大腸がん患者のほとんどは、がんが他の臓器に広まった結果として死亡する。しかし、転移性大腸がんに関連する一般的な変異は見つかっていない。代わりに、T細胞の浸潤が見られない、1型ヘルパーT細胞（T_H1）の活性が低い、免疫系の細胞傷害活性の減弱、あるいはTGFβレベルの上昇などの、腫瘍微小環境の特定の特徴によって、大腸がん患者の転帰の悪さが予測される。今回我々は、腸の幹細胞に大腸がんの4つの主要な変異の条件付き対立遺伝子を持つマウスを交配させることで、遺伝的変化と腫瘍微小環境の間の相互作用を解析した。四重変異体マウスは転移性腸腫瘍を発症し、このマウスは変異量の少なさ、腫瘍からのT細胞の排除、TGFβが活性化した間質など、ヒトのマイクロサテライト安定性大腸がんの主要な特徴を示した。このモデル系では、PD-1（programmed cell-death protein 1）–PD-L1（PD-1 ligand 1）免疫チェックポイントの阻害により引き起こされる応答は限定的だった。対照的に、TGFβを阻害すると、腫瘍細胞に対して強力で持続的な細胞傷害性T細胞応答が起こり、転移が妨げられた。転移性肝がんが進行したマウスにおいて、TGFβシグナル伝達を遮断すると、腫瘍が抗PD-1–PD-L1治療に感受性になった。我々のデータは、腫瘍微小環境でのTGFβの上昇が免疫回避の重要な機構であり、腫瘍からのT細胞の排除を促進し、T_H1エフェクター表現型の獲得を阻止することを示している。従って、TGFβシグナル伝達に対する免疫療法は、進行性大腸がん患者の治療に広く適用できるかもしれない。

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