がん：NFS1は肺腫瘍で正の選択を受けてフェロトーシスから細胞を保護する

環境中の栄養レベルは、がん細胞の代謝へ影響を及ぼし、状況依存的な遺伝子必須性をもたらす。今回我々は、RNA干渉法を用いた機能喪失スクリーニングを行い、環境中の酸素レベルが、in vitroモデル系とin vivo腫瘍の間で必須性の違いを生み出す主要な駆動要因であることを示す。我々は、ほとんどの組織に典型的な3～8％の酸素濃度を超えると、がん細胞は高レベルの鉄–硫黄生合成酵素NFS1に依存することを見いだした。乳腺や皮下の腫瘍はNFS1を抑制しても増殖するが、転移性および原発性の肺腫瘍はNFS1を抑制すると増殖しない。NFS1は初期の肺腫瘍が高酸素環境で生存する上で役割を果たすが、それと一致して、NFS1は肺腺がんのゲノム増幅領域に存在し、分化の進んだ肺腺がんで最も高発現している。NFS1の活性は、他の形の酸素障害と比べて、酸素への曝露の際、細胞に必須の複数のタンパク質に存在する鉄–硫黄コファクターを維持するために特に重要である。さらに、鉄–硫黄クラスターの維持が不十分だと鉄飢餓応答がロバストに活性化され、グルタチオン生合成の阻害が加わると、非アポトーシス性の細胞死の1つであるフェロトーシスが引き起こされる。NFS1の抑制はシステイン輸送の抑制と協働してin vitroでフェロトーシスを引き起こし、腫瘍増殖を遅らせる。従って、肺腺がんは高酸素分圧への抵抗性をもたらす経路の発現を選択し、酸化的損傷に応答したフェロトーシスを起こさないよう細胞を保護している。

目次へ戻る