がん：BRCA1変異細胞での縦列重複形成機構

マイクロホモロジーを介した10キロ塩基ほどの小さな縦列重複は、BRCA1に関連した乳がんでは豊富に見られるが、BRCA2関連乳がんでは見られない。本研究では、この再配列シグネチャーの根底にある機構を明らかにする。我々は、哺乳類の初代培養細胞を用い、Tusタンパク質が一連のTer配列部位に結合することで引き起こされる部位特異的な染色体複製フォーク障壁における縦列重複形成を、BRCA1は抑制するが、BRCA2はしないことを示す。BRCA1は染色体の二本鎖DNA切断では同様の役割を持たないため、重複は停止した複製フォークで特異的に形成されると考えられる。BRCA1変異細胞での縦列重複は、末端結合またはマイクロホモロジーを介した鋳型の転換によって終結する複製再開迂回機構により生じ、マイクロホモロジーを介した鋳型の転換では、複雑な縦列重複切断点が形成される。単独のDNA末端はTus–Ter部位で直接生じることから、縦列重複形成でのこれらの損傷の誤った修復が示唆される。さらに、BRCA1の不活性化は、卵巣がんでの約10キロ塩基長の縦列重複と強い関連がある。この縦列重複を生じる表現型は、BRCA1欠損がんの一般的シグネチャーの1つなのかもしれない。

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