構造生物学：開および閉のコンホメーションをとっているヒトTRPML1チャネルの構造

TRPML1（transient receptor potential mucolipin 1）はCa²⁺放出を行う陽イオンチャネルで、リソソームのカルシウムシグナル伝達や恒常性に関わっている。TRPML1に生じた変異は、重篤なリソソーム蓄積症であるムコリピドーシスIV型を引き起こす。今回我々は、完全長ヒトTRPML1の2つのクライオ（極低温）電子顕微鏡構造、すなわちpH 7.0で閉じた状態にあるアポ構造（分解能3.72 Å）と、pH 6.0で開いた状態にありアゴニストが結合している構造（分解能3.49 Å）を報告する。小孔ヘリックス1、ヘリックスS5とS6、そして近傍のサブユニットのヘリックスS6中の複数の芳香族残基と疎水性残基が疎水性のキャビティを形成し、そこにアゴニストが収まっていて、このアゴニスト結合部位は、異なるサブファミリーのTRPチャネルであるTRPV1で見られるものとは別種のものと考えられる。TRPML1の開口は、小孔のヘリックス1の構造のわずかな移動を伴う下部ゲート部分のはっきりした拡張と関連している。我々の研究は、TRPMLチャネルの調節機構を明らかにしており、TRPチャネル活性化の解明の進展を促進し、ムコリピドーシス IV型の発症機序の分子基盤に関する手掛かりをもたらすものである。

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