がん：細胞系列特異的な腫瘍を標的にするp300/CBP選択的触媒阻害剤の発見
Nature 550, 7674 doi: 10.1038/nature24028
タンパク質の動的で可逆的なアセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）とヒストンデアセチラーゼ（HDAC）によって触媒され、遺伝子の転写をエピジェネティックに調節する主要な機構であり、多数の疾患と関連がある。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は現在、ある種のがんの治療薬として認可されているが、ヒストンアセチルトランスフェラーゼの「ドラッグライクな」阻害剤の開発は進展が遅れている。ヒストンアセチルトランスフェラーゼのパラログであるp300とCBP（CREB-binding protein）は、多くの細胞過程に不可欠な重要な転写コアクチベーターであり、ヒトの病的状態（がんを含む）にも関わるとされている。p300とCBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインの現在使われている阻害剤には、天然物、二基質型アナログに加えて、広く使われている低分子のC646などがあるが、効能や選択性が十分ではない。本論文では、p300とCBPのドラッグライクな触媒阻害剤で効果が強く選択性も高いA-485について報告する。我々はp300の触媒活性部位に小型分子が結合した共結晶構造を高分解能（1.95 Å）で決定し、A-485がアセチル補酵素A（アセチルCoA）と競合することを明らかにした。A-485は、複数種の血液系腫瘍やアンドロゲン受容体陽性の前立腺がんなど、細胞系列特異的なタイプの腫瘍の増殖を選択的に阻害した。また、A-485はアンドロゲン感受性前立腺がんと去勢抵抗性前立腺がんの両方でアンドロゲン受容体の転写プログラムを阻害し、去勢抵抗性異種移植モデルで腫瘍の増殖を阻害した。これらの結果は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼの触媒活性を選択的に標的とする低分子阻害物質の使用が実現可能であることを実証している。このような分子は、転写活性化因子が原因となる悪性腫瘍や疾患の効果的な治療法をもたらす可能性がある。
