がん：高悪性度神経膠腫で神経活動調節性ニューロリギン3依存性を標的にする
Nature 549, 7673 doi: 10.1038/nature24014
高悪性度神経膠腫（HGG）は、重篤ながんのグループであり、小児と成人の両方で脳腫瘍関連の死因の第1位である。これまでのところ、神経膠腫細胞に固有の機構を対象とした治療はあまり成功につながっているとは言えず、効果的な治療戦略には、神経膠腫のプログレッションを促す腫瘍微小環境の要素を標的とすることも必要だと考えられる。神経活動は、成人と小児の神経膠芽腫（GBM）や退形成型乏突起膠腫、小児びまん性内在性橋膠腫（DIPG）など、分子的、臨床的に異なるさまざまなHGGタイプの増殖を促進する。この脳のがんの神経調節を仲介する重要な機構の1つは、シナプス接着分子のニューロリギン3（NLGN3）の活動依存的な切断と分泌であり、これによってPI3K–mTOR経路を介して神経膠腫の増殖が促される。しかし、神経膠腫の増殖に対するNLGN3の必要性や、NLGN3分泌のタンパク質分解機構、神経膠腫細胞におけるNLGN3分泌の分子レベルでのさらなる影響については不明である。本研究では、HGGの増殖が微小環境のNLGN3に依存することを示し、神経膠腫でのNLGN3結合の下流にあるシグナル伝達カスケードを明らかにし、治療標的化が可能な分泌機構を特定した。小児GBM、DIPGおよび成人GBMの患者由来の同所性異種移植片は、Nlgn3ノックアウトマウスでは増殖できなかった。NLGN3は、PI3K–mTOR上流のFAK（focal adhesion kinase）の初期活性化など、複数の発がん経路を刺激し、神経膠腫細胞内でいくつかのシナプス関連遺伝子の発現上昇をはじめとする転写変化を誘導した。NLGN3は、ADAM10シェダーゼによって、ニューロンとオリゴデンドロサイト前駆細胞の両方から切断される。ADAM10阻害剤は、NLGN3の腫瘍微小環境への放出を防ぎ、HGG異種移植片の増殖をロバストに抑制した。本研究は、NLGN3の分泌を標的とする有望な戦略の1つを明らかにしており、この戦略によってHGG治療に変革がもたらされるかもしれない。
