がん：CMTM6とCMTM4はPD-L1タンパク質調節因子である
Nature 549, 7670 doi: 10.1038/nature23669
さまざまな種類の転移がんの患者において、PD-1とPD-L1の間の相互作用を阻害することの臨床効果が観察されており、この阻害軸が、腫瘍特異的T細胞応答の抑制に重要なことが明らかになっている。しかし、腫瘍の微小環境内での細胞によるPD-L1の発現が重大な役割を担っているにもかかわらず、PD-L1タンパク質の調節についてはあまり解明されていない。今回我々は、一倍体の遺伝学的スクリーニングを用いて、これまで機能が不明だった3型膜貫通タンパク質CMTM6が、PD-L1タンパク質の調節因子であることを明らかにする。CMTM6の発現を妨げると、調べたさまざまなヒト腫瘍細胞とヒト初代樹状細胞全てで、PD-L1タンパク質の発現が阻害された。さらに、CMTM6欠損細胞における一倍体遺伝学的修飾因子スクリーニングと遺伝学的相補性実験を行い、CMTMファミリーに属するタンパク質を調べたところ、CMTM6に最もよく似たCMTM4には同一の機能があるが、他のメンバーにはないことが明らかになった。注目すべきことにCMTM6は、PD-L1（別名CD274）の転写レベルに影響を及ぼすことなく、PD-L1タンパク質プールを増加させる。CMTM6は細胞表面に存在し、PD-L1タンパク質と結合してそのユビキチン化を抑制し、PD-L1タンパク質の半減期を延長することが判明した。PD-L1タンパク質の調節に果たす役割と符合して、CMTM6は、PD-L1を発現する腫瘍細胞のT細胞阻害活性を強化する。これらのデータから、PD-L1がCMTM6/4に依存して効果的に阻害機能を発揮することが明らかになり、この経路を阻害する新しい道筋が見えてきた。
