がん：CMTM6はPD-L1の発現を維持して抗腫瘍免疫を調節する

がん細胞は、PD-L1［programmed death-1（PD-1）ligand 1］の発現を利用して、T細胞による免疫監視を妨害する。PD-L1を介した腫瘍寛容を阻止する治療が成功したことで、PD-L1発現の分子的調節を理解する必要性が浮き彫りになった。今回我々は、ゲノム規模のCRISPR–Cas9スクリーニングにより、機能不明のタンパク質CMTM6が、広範囲のがん細胞においてPD-L1の重要な調節因子であることを突き止めた。CMTM6は普遍的に発現しているタンパク質であり、PD-L1に結合して、PD-L1の細胞表面での発現を維持する。CMTM6はPD-L1の成熟には必要でないが、細胞膜やリサイクリングエンドソームでPD-L1と共局在し、PD-L1がリソソームによる分解の標的となることを防いでいる。定量的手法を用いて全細胞膜プロテオームのプロファイリングを行ったところ、CMTM6がPD-L1への特異性を示すことが分かった。重要なことに、CMTM6を除去すると、MHCクラスIの細胞表面発現を損なわずにPD-L1が減少した。また、CMTM6の除去は、PD-L1の減少を介して、in vitroとin vivoで腫瘍特異的T細胞活性の抑制を著しく減弱させた。これらの知見は、PD-L1調節の生物学的性質についての手掛かりをもたらし、この重要な免疫チェックポイントの新たなマスター調節因子を突き止め、腫瘍細胞による免疫回避を打開する候補治療標的を明らかにしている。

目次へ戻る