Article
免疫療法：がん免疫療法に不可欠な遺伝子群の特定
Nature 548, 7669 doi: 10.1038/nature23477
体細胞遺伝子変異は、T細胞に基づく免疫療法に対するがん細胞の脆弱性を変化させ得る。今回我々は、約12万3000種の単鎖ガイドRNAから構成されるゲノム規模のCRISPR–Cas9ライブラリーを用いて、ヒト黒色腫細胞で遺伝子群を撹乱して、T細胞に基づく免疫療法に対する抵抗性に関与する機能喪失変異を模倣し、腫瘍細胞における欠失がCD8+ T細胞のエフェクター機能を障害する遺伝子群のプロファイリングを行った。このスクリーニングで最も濃縮された遺伝子群は、抗原提示およびインターフェロンγシグナル伝達において重要な役割を担っており、がんゲノムアトラスの患者の腫瘍における細胞溶解活性と相関している。さまざまながん細胞株と抗原を用いて検証した遺伝子群の中で、免疫療法抵抗性の患者腫瘍において、アペリン受容体をコードするAPLNRに複数の機能喪失変異が見つかった。我々は、APLNRがJAK1と相互作用し、腫瘍でのインターフェロンγ応答を変化させ、その機能喪失が、マウスモデルで養子細胞移入とチェックポイント阻害の免疫療法の効果を減少させることを示す。我々の結果は、CD8+ T細胞のエフェクター機能に不可欠な遺伝子群の喪失を、がんに対する免疫療法への抵抗性もしくは不応答性と関連付けている。
