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がん：クラス3の変異型BRAFを持つ腫瘍は活性化RASの阻害に感受性を示す
Nature 548, 7666 doi: 10.1038/nature23291
ヒト腫瘍では、約200種類のBRAF変異対立遺伝子が見つかっている。活性型の変異型BRAFは、GTP結合型RASのフィードバック阻害を引き起こし、RAS非依存的であり、活性型単量体（クラス1）あるいは構成的活性型二量体（クラス2）としてシグナルを伝える。今回我々は、キナーゼ活性が低下した、あるいはキナーゼ活性を持たないクラス3の変異型BRAFの特徴を明らかにする。これらの変異体は、ERKを仲介したフィードバックに感受性を示し、これらの変異体によるシグナル伝達の活性化はRAS依存的である。クラス3の変異型BRAFは野生型BRAFよりも強固にRAS–GTPに結合し、野生型CRAFへの結合と活性化を増強することで、ERKシグナル伝達の上昇を引き起こす。このモデルから、腫瘍におけるこれらの変異型BRAFによるシグナル伝達の調節異常には、ERK依存的フィードバックにもかかわらずRAS活性化を維持する機構が同時に必要であると考えられる。この仮説と一致して、これらのクラス3のBRAF変異を持つ黒色腫は、RAS変異あるいはNF1欠失も持つ。対照的に、クラス3の変異型BRAFを持つ肺がんや大腸がんでは、RASは通常、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達により活性化されている。これらの腫瘍は、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤によるRAS活性化の抑制に感受性を示す。このように、我々はヒト腫瘍において機能的に異なる3つのクラスの変異型BRAFを明らかにした。これらの変異は異なる機構でERKシグナル伝達を活性化し、こうした機構が、この経路の治療阻害剤に対する腫瘍の感受性を決定している。
