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神経変性：XRCC1変異はPARP1の過剰な活性化および小脳性運動失調症に関連する
Nature 541, 7635 doi: 10.1038/nature20790
XRCC1は、DNA一本鎖切断修復に関わる多タンパク質複合体を会合させる足場タンパク質である。本研究で我々は、ヒトXRCC1遺伝子の両対立遺伝子性変異が、眼球運動失行症、軸索性ニューロパチーおよび進行性の小脳性運動失調症と関連付けられることを示す。XRCC1変異を持つ患者の細胞では、一本鎖切断修復の速度が低下するだけでなく、タンパク質のADPリボシル化レベルが上昇していた。後者の表現型は、XRCC1のパートナータンパク質であるPNKPの変異によって引き起こされる関連症候群でも見られることから、ポリADPリボースポリメラーゼ（群）の過剰な活性化が、小脳性運動失調症の原因であることが示唆される。実際、Xrcc1欠損マウスにおいて、Parp1の遺伝子欠失が小脳のADPリボースレベルを正常なレベルまで回復させ、小脳のニューロンの喪失および運動失調を低減させたことは注目すべきであり、これによって内因性の一本鎖切断が神経病変を引き起こす分子機構が明らかになった。以上のデータは、正常な神経機能におけるXRCC1タンパク質複合体の重要性を明らかにするとともに、PARP1がDNA鎖切断修復の不全によって生じる疾患の治療標的となることを示すものである。
