神経科学：遺伝的救済あるいはアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたMECP2重複マウスの表現型の解消
Nature 528, 7580 doi: 10.1038/nature16159
コピー数変動は、発育遅延、知的障害、自閉症スペクトラム障害に関連することが多い。MECP2重複症候群は、男性で最もよく見られるゲノム再編成の1つであり、自閉症、知的障害、運動機能障害、不安症、てんかん、頻発性の呼吸器感染症、早期死亡を特徴とする。MeCP2（methyl-CpG-binding protein 2）の過剰発現によって広範囲な異常が引き起こされるため、生化学経路を基盤とする従来の手法では治療は非常に困難である。従って我々は、MeCP2を直接標的とし、臨床治療へのトランスレーションが可能な戦略を探索した。我々が取り組んだ最初の疑問は、症状が出現した後に、その神経機能障害を回復させることが可能かどうかということであった。MeCP2の喪失によるレット症候群などの、単一遺伝子の機能喪失による神経障害のいくつかのモデルでは、症状を示す成体マウスで表現型が解消されることが実証されている。つまり、少なくとも一部の例では、神経構造は十分完全に保たれていて、これらの神経障害の原因となっている分子レベルの機能不全を修正すれば正常な生理的状態を回復できる可能性がある。MECP2重複症候群では神経変性が見られないので、我々はMECP2が重複した成体マウスでMeCP2を正常なレベルに回復させれば、その表現型を救済できるだろうと考えた。今回我々は、Mecp2の条件的過剰発現マウスモデルを作製し、その特徴を明らかにすることにより、MeCP2レベルの修正で、行動異常、分子的異常および電気生理学的異常が大きく改善されることを示す。また、我々はアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてMeCP2を減少させた。この戦略はトランスレーショナル研究でより大きな可能性を秘めている。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾された小さな核酸で、標的遺伝子から転写されたメッセンジャーRNAと選択的にハイブリダイズしてそれを抑制することができ、別のマウスモデルで異常を修正するのに用いられて成功を収めている。アンチセンスオリゴヌクレオチド投与により、症状を示す成体のMECP2重複トランスジェニックマウスでは表現型が広範に救済され、MECP2重複患者由来のリンパ芽球様細胞では、投与量依存的にMECP2レベルが修正されていたことが分かった。
