神経科学：CMT2DニューロパチーはグリシルtRNA合成酵素の新形態の結合活性と関連している
Nature 526, 7575 doi: 10.1038/nature15510
選択的なニューロン喪失は神経変性疾患の特徴の1つで、直観には反するが、幅広く発現する遺伝子の変異によって引き起こされることが多い。シャルコー・マリー・トゥース（CMT）病は最も多く見られる遺伝性の末梢ニューロパチーで、有効な治療法はない。この病気のサブタイプの1つであるCMT2D型（CMT2D）はGARS遺伝子の優性変異によって起こる。この遺伝子は、広範に発現されている酵素であるグリシル転移RNA（tRNA）合成酵素（GlyRS）をコードしている。GlyRSは、タンパク質生合成のためにあらゆる細胞で広く必要とされているが、この遺伝子の変異は末梢軸索の選択的変性を引き起こし、それが遠位運動機能の欠損につながる。しかし、GlyRSの変異（GlyRSCMT2D）がどのようにして運動ニューロンの脆弱性につながるのかは、まだ解明されていない。今回我々は、GlyRSCMT2Dが、運動ニューロンの生存に不可欠なシグナル伝達経路と直接拮抗する新形態の結合活性を獲得することを明らかにする。CMT2Dの変異はGlyRSのコンホメーションを変化させ、GlyRSCMT2Dが受容体のニューロピリン1（Nrp1）に結合できるようになる。この異常な結合が、本来のリガンドである血管内皮細胞増殖因子（VEGF）のNrp1への結合を拮抗的に阻害する。マウスでNrp1を遺伝的に減少させるとCMT2Dの症状が悪化するが、VEGFの発現を亢進させると運動機能が改善する。これらの知見から、CMT2Dに選択的な病態がVEGFとNrp1との結合と拮抗するGlyRSCMT2Dの新形態の結合活性に関連付けられ、VEGF–Nrp1シグナル伝達系がCMT2D治療のために使用可能な標的であることが示された。
