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がん：メディエーターキナーゼ抑制はAMLでスーパーエンハンサー関連遺伝子をさらに活性化する
Nature 526, 7572 doi: 10.1038/nature14904
スーパーエンハンサー（SE）はメディエーター複合体、転写因子、クロマチン調節因子が密に結合するエンハンサーの大きな集団からなり、系譜制御転写因子やがん遺伝子などの細胞独自性や疾患に関連する遺伝子の高発現を引き起こす。BRD4とCDK7はSE誘導性転写の正の調節因子である。対照的に、SE関連遺伝子の負の調節因子はよく分かっていない。今回我々は、メディエーター関連キナーゼであるサイクリン依存性キナーゼ8（CDK8）とCDK19が、急性骨髄性白血病（AML）細胞で重要なSE関連遺伝子の活性化上昇を抑制することを示す。メディエーターキナーゼを選択的に抑制する天然物コルチスタチンA（CA）はin vitroおよびin vivoで抗白血病活性を持ち、CA感受性AML細胞株ではSE関連遺伝子の発現上昇を過剰に誘導するが、CA非感受性細胞株では誘導しない。AML細胞では、CAは転写因子CEBPA、IRF8、IRF1、ETV6などの腫瘍抑制および系譜制御機能を持つSE関連遺伝子の発現を上昇させる。BRD4阻害薬I-BET151はこれらのSE関連遺伝子の発現を低下させるが、同時に抗白血病活性も持つ。これらの転写因子の発現を個々に増加あるいは減少させるとAML細胞増殖が抑制されたことから、白血病細胞がSE関連遺伝子の用量に感受性があるという証拠になる。我々の結果から、メディエーターキナーゼが特定の細胞種でSE関連遺伝子の発現を負に調節することができ、AMLの治療手段として薬理学的標的となり得ることが明らかになった。
