細胞生物学：ショウジョウバエTNF受容体Grindelwaldは細胞極性の消失と腫瘍性増殖をつなぐ

上皮極性の崩壊は、腫瘍性増殖の獲得における主要な現象である。JNKシグナル伝達は、多くの上皮腫瘍の悪性プログレッションで重要な役割を担っていることが知られているが、極性の消失とJNKシグナル伝達の間の関連については分かっていない。我々は腫瘍性増殖に関連する分子を明らかにするために、ショウジョウバエ（Drosophila）で全ゲノム遺伝的スクリーニングを行い、腫瘍壊死因子受容体（TNFR）スーパーファミリーのメンバーと相同性を持つ膜貫通型タンパク質をコードする遺伝子grindelwald（grnd）を見つけ出した。本研究では、Grndがショウジョウバエの独特のTNFであるEiger（Egr）のアポトーシス促進機能を仲介すること、そして細胞外ドメインを欠く活性型Grndの過剰発現のみで、in vivoにおいてJNKシグナルを活性化できることを示す。またGrndは、Egr依存的なマトリックスメタロプロテアーゼ1（Mmp1）の発現を介して、Ras^V12/scrib^−/−腫瘍の浸潤性を促進する。Grndは細胞極性決定因子Crumbs（Crb）と共に膜の頂端下ドメインに局在し、JNKの活性化によりCrbが起こす極性の消失と、Veli（別名Lin-7）との物理的相互作用を介した腫瘍性増殖を結び付ける。従って、Grndは、Egrと頂端極性決定因子の両方からのシグナルを統合し、JNK依存的な細胞死や腫瘍性増殖を誘導するTNFRの最初の例である。

目次へ戻る