がん：フルクトース-1,6-ビスホスファターゼは腎臓がんのプログレッションに拮抗する
Nature 513, 7517 doi: 10.1038/nature13557
淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）は腎臓がんの中で最も多く見られるがんで、グリコーゲンレベルの上昇と脂肪の沈着を特徴とする。これらの恒常的な代謝異常は、低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor；HIF）の正常酸素分圧での安定化と関連しており、HIFの安定化はccRCC腫瘍の90％以上で見られるVHL（von Hippel–Lindau）変異に続発する。しかし、マウスで腎臓特異的にVHLを欠失させても、ccRCC特異的な代謝表現型や腫瘍形成を誘導しないことから、さらなる機構が不可欠と考えられる。最近の大規模塩基配列解読で、ccRCCの一部で複数のクロマチンリモデリング酵素（polybromo-1、SET domain containing 2およびBRCA1関連タンパク質1などを含む）の欠失が明らかになっており、エピジェネティックな変化が、この疾患の自然発生過程に重要な役割を担っている可能性を示している。本研究では、全メタボロミクスプロファイリングと代謝遺伝子セット解析を組み合わせた統合的手法を用い、調べた600例以上のccRCC腫瘍で糖新生酵素のフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ1（FBP1）が、一様に枯渇していることを明らかにした。重要なことに、ヒトFBP1遺伝子座は染色体9q22に存在しており、その欠失はccRCC患者の予後の悪さと関連していた。さらに、我々のデータは、FBP1が2つの異なる機構を介してccRCCのプログレッションを抑制することを示している。第一に、FBP1はccRCC細胞の起源と考えられる尿細管上皮細胞での解糖系フラックスに拮抗することで、潜在的ワールブルク効果を抑制する。第二に、pVHL（VHL遺伝子によりコードされるタンパク質）を欠くccRCC細胞では、FBP1は触媒活性非依存的に細胞増殖と糖分解、およびペントースリン酸経路を抑制するが、それはHIFの抑制ドメインとの直接相互作用による核内HIF機能阻害に起因する。FBP1タンパク質のこの独特な二重機能は、ccRCCでFBP1があらゆる場所で欠失している理由の説明となり、全ての腫瘍で変異するわけではない既知の腫瘍抑制因子とFBP1を区別するものである。
