Letter
構造生物学：HOIPによる直鎖状ユビキチン鎖のリガーゼ特異的連結の構造基盤
Nature 503, 7476 doi: 10.1038/nature12638
直鎖状ユビキチン鎖はNF-κBの活性化を介して自然免疫と炎症の制御、あるいは腫瘍壊死因子-α誘導性アポトーシスに対する保護の制御に関わる細胞内シグナル伝達経路の重要な調節因子である。直鎖状ユビキチン鎖は多サブユニットE3リガーゼであるHOIPにより合成される。HOIPは、E3リガーゼのRBR（RING-between-RING）ファミリーに属し、多サブユニットE3リガーゼであるLUBAC（linear ubiquitin chain assembly complex）の触媒成分である。RBRファミリーのメンバーはRING/HECTハイブリッドとして働く。まず、RING1がユビキチンと結合したE2を認識し、これに続きRING2の保存されたシステインが、転移された「ドナー」のユビキチンとチオエステル中間体を形成する。今回我々は、HOIPの触媒中心の結晶構造を、アポ型およびユビキチンとの複合体の形で報告する。HOIPのカルボキシ末端部分は新たな折りたたみ構造をとって、ジンクフィンガーとともにユビキチン結合プラットフォームを形成し、このプラットフォームがアクセプターのユビキチンの方向を決め、そのα-アミノ基をE3-ユビキチンチオエステルへの求核性攻撃に適した位置に置く。もう1つのユビキチン分子のC末端尾部は触媒性システインのごく近くにあることから、ドナーとアクセプターの両方のユビキチンを含むユビキチン転移複合体の独特なスナップショットが得られる。これらの相互作用は、in vivoでのNF-κB経路の活性化に必要であるとともに、LUBACが直鎖状ユビキチン鎖に選択性を示す理由を説明する。
