薬理学：アロステリック薬によるGタンパク質共役型受容体調節の構造基盤

Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のアロステリック調節薬の設計は、最近の薬学研究で活発な領域だが、そうした薬の結合様式も分子機構も分かっていないため、困難である。今回我々は、調節薬が受容体と自発的に会合する原子レベルシミュレーションを用いて、典型的なファミリーAのGPCRである、M2ムスカリン性アセチルコリン受容体（M2受容体）の複数のアロステリック調節薬について、結合部位、結合時のコンホメーション、特異的な薬剤–受容体相互作用を決定した。構造がかなり多様であるにもかかわらず、全ての調節薬が、古典的で「オルソステリックな」リガンド結合部位から約15 Å離れた、受容体の細胞外前庭で、芳香族残基のクラスターとの間で陽イオン-π相互作用を形成していた。我々はこのシミュレーションを基に、調節薬の親和性を増加、または減少させるように変異受容体を設計し、これらの変異体への放射性リガンド結合実験により、上で観察された調節薬結合様式を実証した。シミュレーションにより、古典的なリガンド結合の正と負のアロステリック調節に寄与する機構が明らかになった。この機構には、2つの結合部位の共役したコンホメーション変化や、これらの部位におけるリガンド間の静電的相互作用が含まれる。これらの観察から、調節薬のアロステリック効果を本質的に変える化学修飾の設計が可能となる。従って、我々の発見は、ムスカリン性、さらには他のGPCRをも標的とするアロステリック調節薬の合理的設計のための構造基盤を提供するものである。

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