構造生物学：生体アミン輸送体に対する多様な抗うつ剤の作用の構造基盤
Nature 503, 7474 doi: 10.1038/nature12648
生体アミン輸送体（BAT）は内因性神経伝達物質濃度を調節し、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、セロトニン–ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）、三環系抗うつ剤（TCA）などの多様な治療薬の標的となる。真核生物のBATは結晶学的解析が困難なため、これらの阻害剤や抗うつ剤の機序に関する我々の理解は限られている。LeuTはBATの細菌ホモログであり、BATの構造–機能相関の理解に有用なモデルであることが分かっている。しかし、LeuTのアミノ酸配列のうちBATと共通なのは約25％だけであり、また、LeuTはアミノ酸を無差別的に輸送するため、LeuTはBATの薬理学的特徴を再現しない。実際、SSRIとTCAはLeuTの細胞外前庭部分に結合し、アミノ酸輸送の非競合的阻害剤として働く。これとは対照的に、多くの研究により、TCAとSSRIはどちらも真核生物のBATの競合的阻害剤であり、主要な結合ポケットに結合することが示されている。今回我々は、LeuTの主要な結合ポケット周辺の重要残基に変異を導入することにより、LeuTがヒトBAT様薬理学的性質を持つように操作した。最終的に作製されたLeuBAT変異体はSSRIセルトラリンに18 nMの結合定数で結合し、幅広いSSRI、SNRI、TCAに対して高親和性結合を示す。我々は、4種類の抗うつ剤と複合体を作った状態のLeuBATの12種類の結晶構造を決定した。化学的に多様な阻害剤が著しくよく似た結合様式を持っており、阻害剤は膜貫通へリックス（TM）3に跨り、TM3/TM8とTM1/TM6の間に入り込み、輸送体をナトリウムと塩化物が結合し外向きに開いたコンホメーションに固定している。総合すると、これらの研究からBATに対するSSRI、SNRI、TCAの作用に共通する単純な原理が明らかになる。
