神経科学：ニューロン活動依存的なMeCP2のスレオニン308リン酸化はNCoRとの相互作用を調節する
Nature 499, 7458 doi: 10.1038/nature12348
レット症候群（RTT）は、女性に見られるヒトX連鎖性神経発達障害の1つで、自閉症や重度の神経機能障害を特徴とする。RTTの原因はメチルCpG結合タンパク質2（MeCP2）の変異である。MeCP2はニューロンで転写を調節する核タンパク質で、ヒストンと同程度の高いレベルで発現しており、ゲノム全体にわたって広範にメチル化シトシンに結合する。ホスホトリプティック・マッピングにより、我々はMeCP2のニューロン活動依存的なリン酸化部位を3か所（S86、S274およびT308）同定した。これらの部位のリン酸化が、ニューロン活動、脳由来神経栄養因子、あるいは3′,5′-環状AMP（cAMP）の細胞内レベルを上昇させる物質によって差別的に誘導されることは、MeCP2が、環境からのさまざまなシグナルを統合する遺伝子発現のエピジェネティックな調節因子として機能している可能性を示している。本論文では、T308のリン酸化は、MeCP2のリプレッサードメインと核内受容体コリプレッサー（NCoR）複合体との相互作用を阻止すること、そしてMeCP2の転写抑制能を抑えることを示す。ヒトRTTの一般的なミスセンス変異R306Cを持つノックインマウスでは、ニューロン活動によってMeCP2 T308リン酸化が誘導されないことから、T308リン酸化の欠損がRTTに寄与する可能性が示唆される。この可能性と一致して、マウスでのMeCP2 T308A変異は、ニューロン活動によって調節される遺伝子の一部の誘導低下を引き起こしRTT様症状につながる。これらの知見は、ニューロン活動依存的なMeCP2 T308リン酸化がMeCP2とNCoR複合体との相互作用を調節すること、また、ヒトのRTTには、ニューロン活動依存的なMeCP2 T308リン酸化の欠損および、リン酸化によって調節されるMeCP2とNCoR複合体との相互作用の破壊が一部関係している可能性を示している。
