再生医学：体細胞の再プログラム化におけるParp1とTet2による初期段階のエピジェネティックな修飾
Nature 488, 7413 doi: 10.1038/nature11333
分化多能性因子Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc（これらを合わせてOSKMと略す）を用いることで、 体細胞を誘導多能性幹細胞（iPSC）へ再プログラム化することが可能である。iPSCの再プログラム化では、抑制状態にある多能性遺伝子座のDNAメチル化やヒストン修飾など、体細胞に典型的なエピジェネティック標識が消去され、代わって胚性幹細胞（ESC）のエピジェネティック標識が確立される。本研究では、NanogやEsrrbなどの内在性の多能性遺伝子座の転写誘導に先行して起こる、体細胞再プログラム化の必須初期段階について述べる。OSKM導入後4日目までには、iPSC作製に必要な2つのエピジェネティック修飾因子、Parp1［poly(ADP-ribose) polymerase-1］とTet2（ten-eleven translocation-2）が、NanogやEsrrb遺伝子座に動員される。これらのエピジェネティック修飾因子は、体細胞再プログラム化における初期のエピジェネティック標識の確立において、相補的な役割を担っているようである。Parp1は5-メチル化シトシン（5mC）の修飾制御で働き、Tet2は5mCの酸化による5-ヒドロキシメチル化シトシン（5hmC）の初期の生成に必須である。5hmCは主に、いくつか特定の状況において、5mCが脱メチルによりシトシンになる際の中間体として存在すると言われてきたが、我々のデータや、Tet2変異体のヒト腫瘍細胞の研究からは、5hmCには5mCとは異なるエピジェネティック標識としての役割があることが支持されている。これと一致して、Parp1とTet2はそれぞれ、多能性遺伝子座において活性化クロマチン状態に特徴的なヒストン修飾の初期の確立に必要とされ、一方、Parp1の誘導は再プログラム化因子Oct4への到達性をさらに高めた。以上の知見は、体細胞再プログラム化において、Parp1とTet2がエピジェネティックなプログラムに関与し、そのプログラムが、続いて起こる多能性遺伝子座での転写誘導を指示することを示唆している。
