医学：プルキンエ細胞のTsc1を変異させたマウスにおける自閉症様行動と小脳機能不全
Nature 488, 7413 doi: 10.1038/nature11310
自閉症スペクトラム障害（ASD）は、非常によく見られる神経発達障害であるが、その根本的病因はほとんど解明されていない。最近の研究で、ASD患者の剖検により小脳のプルキンエ細胞（PC）の喪失が示されたことから小脳のASDへの関与が示唆されており、また、孤立性の小脳傷害は高いASD発生率に関連している。しかし、ASDの発病に小脳がどの程度関与しているのかは明らかになっていない。結節性硬化症複合体（TSC）は、高い率でASDが共存する遺伝性疾患で、TSC1あるいはTSC2の変異によって引き起こされる。これらの遺伝子のタンパク質産物は二量体を形成して、mTOR （mammalian target of rapamycin）シグナル伝達を負に調節する。TSC患者についての最近の研究で小脳の病変が実証され、小脳の病変とASD症状の増加との相関が示されたことから、TSCはASDの根本的病因への小脳の関与を調べるための興味深いモデルとなる。機能画像検査でも、ASDが共存するTSC患者は、ASDが共存しないTSC患者と比較して、深部小脳構造で代謝が亢進していることが明らかになっている。しかし、Tsc1の役割や小脳におけるTsc1機能不全の続発症については、これまで検討されていない。今回我々は、マウスの小脳PCでTsc1をヘテロ接合性に欠失させてもホモ接合性に欠失させても、PC興奮性の低下に加え、異常な社会的相互作用、反復行動および発声といった自閉症様行動が引き起こされることを示す。mTOR阻害剤であるラパマイシンを変異マウスに投与すると、病理学的異常および行動異常を防ぐことができた。これらの知見は、PC機能におけるTsc1の新しい役割を示すとともに、自閉症などの認知障害への小脳の関与の分子的基盤を明らかにする。
