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細胞：腫瘍抑制因子RNF43はWnt受容体のエンドサイトーシスを誘導する幹細胞E3リガーゼである
Nature 488, 7413 doi: 10.1038/nature11308
LGR5+幹細胞は、Wnt、Notchや上皮増殖因子シグナルを供給するパネート細胞に混ざって陰窩底に存在する。今回我々は、近縁な膜貫通型E3ユビキチンリガーゼであるRNF43とZNRF3が、LGR5+幹細胞に特異的に発現していることを見いだした。これらのタンパク質をコードする2つの遺伝子をマウス腸上皮で同時に欠失させると、多数のパネート細胞とLGR5+幹細胞を含む急速に増殖する腺腫が誘導される。in vitroでは、Wnt分泌の阻害によって、これらの腺腫に由来する類器官の増殖が停止することから、腺腫幹細胞は腺腫パネート細胞によって産生されるWntに依存していると考えられる。HEK293Tヒトがん細胞株では、RNF43の発現によってWnt応答が遮断され、細胞表面のfrizzled受容体がリソソームへ送られる。RNF43に変異が生じている大腸がん細胞株HCT116でRNF43発現を再構築すると、外来性Wntに対する応答が消失する。RNF43とZNRF3はfrizzled受容体を選択的にユビキチン化し、このようなWnt受容体の分解を誘導することにより、Wntシグナル伝達を減弱していると考えられる。
