免疫：インフラマソーム活性化とHMGB1放出にPKRが果たす新規な役割
Nature 488, 7413 doi: 10.1038/nature11290
インフラマソームはインターロイキン(IL)-1βやIL-18、HMGB1（high-mobility group box 1）などのカスパーゼ活性化依存性サイトカインの放出を調節している。我々は、HMGB1の放出機序を調べることで、二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼ（PKR; 別名EIF2AK2）がインフラマソーム活性化に果たす役割を突き止めた。マクロファージをインフラマソームのアゴニストに暴露すると、PKRの自己リン酸化が誘導された。PKRの遺伝学的手法による欠失や薬理学的阻害による不活性化は、二本鎖RNA、ATP、尿酸ナトリウム、アジュバントのアルミニウム、ロテノン、大腸菌の生菌、炭疽菌の致死毒素、DNAトランスフェクション、サルモネラ菌（Salmonella typhimurium）感染に応じて起こるインフラマソーム活性化を非常に大きく阻害した。PKR欠損により、大腸菌によって誘導された腹膜炎でのIL-1βやIL-18、HMGB1の分泌が大幅に阻害された。PKRは、NLRP3［NOD-like receptor (NLR) family pyrin domain-containing 3］やNLRP1、NLRC4（NLR family CARD domain-containing protein 4）、AIM2（absent in melanoma 2）などの複数のインフラマソーム構成因子と物理的に相互作用し、インフラマソームの活性化を広く調節する。無細胞系で、組み換えNLRP3、ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD; 別名PYCARD）およびプロカスパーゼ1を用いてPKRを自己リン酸化させると、インフラマソームの活性が再構築される。これらの結果は、PKRがインフラマソーム活性化に重要な役割を担っていることを明らかにしており、この分子を薬理学的標的とすることで炎症が治療される可能性を示している。
