細胞：jumonjiドメイン含有H3K27デメチラーゼの選択的阻害剤は、炎症誘発性マクロファージ応答を調節する
Nature 488, 7411 doi: 10.1038/nature11262
jumonji（JMJ）ファミリーのヒストンデメチラーゼはFe2+とα-ケトグルタル酸に依存したオキシゲナーゼで、クロマチンの転写を調節する複合体の必須成分である。このファミリーの酵素は、メチル化状態にあるヒストンのリシン残基を塩基配列特異的に脱メチル化する。真核生物での転写、ゲノム完全性、エピジェネティックな遺伝に加えて、発生、生理、病気においてヒストンリシンデメチラーゼが果たす役割を機構の面から解明しようと、多くの研究が行われてきた。しかし選択的阻害剤がないため、細胞応答の調節へのJMJ酵素のデメチラーゼ活性のかかわりについては、ほとんどわかっていない。今回我々は、構造に基づく小分子設計と化学プロテオミクスの手法を用いて、H3K27me3特異的デメチラーゼサブファミリー（KDM6サブファミリーのJMJD3とUTX）の機能的役割を明らかにした。リガンドと結合したヒトとマウスのJMJD3の構造から、KDM6サブファミリーに属するデメチラーゼの補因子、基質、阻害剤認識の特異性決定因子について、新たな知見が得られた。これらの構造上の特徴を使うことにより、H3K27me3特異的なJMJサブファミリーの触媒部位を選択的に阻害する初めての小分子阻害剤を作製した。この阻害剤は新規な様式で結合し、ヒト初代マクロファージでリポ多糖が引き起こす、JMJD3とUTXの両方に依存して起こる炎症誘発性サイトカイン生産を抑制した。これらの結果により、病気にかかわる炎症応答の調節にH3K27特異的JMJの触媒機能が果たす役割が明確になり、JMJファミリーに対する選択的な薬理学的介入を可能にする小分子阻害剤の設計が促進されるだろう。
