免疫：粘膜障壁でのHVEMシグナル伝達は病原菌に対する宿主防御となる

腫瘍壊死因子受容体ファミリーに属するHVEM（herpes virus entry mediator）はさまざまな機能を持ち、免疫応答を増強あるいは抑制する。最近、HVEMは、結腸炎の患者においてリスク遺伝子座であることが報告されており、また、我々は結腸炎のマウスモデルでHVEMの抗炎症性の役割を示しているが、粘膜免疫系におけるその作用機構は解明されていない。本論文では、病原菌に対する粘膜の自然免疫を介する防御における上皮HVEMの重要な役割を報告する。HVEMは、NF-κB誘導キナーゼ依存性のStat3活性化によって免疫応答を増強し、これが免疫に重要な遺伝子の上皮での発現を促進する。病原性大腸菌（Escherichia coli）感染のマウスモデルである、Citrobacter rodentiumの腸感染では、Hvem^−/−マウスは、Stat3活性化の低下、結腸での応答の低下、細菌負荷の上昇および死亡率の増加を示した。我々は、自然免疫細胞様の上皮内リンパ球に主に発現している、免疫グロブリンスーパーファミリーの分子CD160が、宿主防御のために上皮のHVEMに結合するリガンドであることを見いだした。また同様に、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）の肺感染でも、HVEMが宿主防御に必要である。今回の結果は、HVEMが粘膜免疫の重要な調整因子で、自然免疫系のリンパ球からのシグナルを統合して上皮での最適なStat3活性化を誘導することを示しており、このことから、アゴニストによってHVEMを標的とすれば宿主防御が改善される可能性が示唆される。

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