Letter 生理：PPARγ–FGF1軸は適応的な脂肪リモデリングおよび代謝恒常性に必要である 2012年5月17日 Nature 485, 7398 doi: 10.1038/nature10998 栄養利用可能性の変動に応答した脂肪組織再構築が代謝恒常性の維持に不可欠であることは、飽食と飢餓の周期的繰り返しによって明らかに示されているが、その根底にある機序はほとんど解明されていない。今回我々は、マウスでは繊維芽細胞増殖因子1（FGF1）がこの過程に不可欠のトランスデューサーであることを明らかにし、FGF1の調節が核内受容体PPARγ（peroxisome proliferator activated receptor γ）と関連付けられることを示す。PPARγは脂肪細胞のマスター調節因子で、インスリン抵抗性改善剤であるチアゾリジンジオン類の標的である。FGF1はタンパク質のFGFファミリーに属する22種類のメンバーの典型であり、発生、創傷治癒や心血管変化などの多様な生理学的過程に関与するとされている。意外にも、FGF1ノックアウトマウスは、標準的な飼育条件下では特殊な表現型は示さない。高脂肪食摂食に応じて脂肪組織中でのFGF1発現誘導が増加すること、またFGF1欠損マウスに高脂肪食を与えると、異常な脂肪増殖を伴う重度の糖尿病表現型が発生することがわかった。FGF1欠損マウスの貯蔵脂肪をさらに詳細に解析した結果、血管ネットワーク中の複数の組織病理学変化、炎症反応の亢進、脂肪細胞サイズ分布の異常、および膵臓リパーゼの異所性発現が明らかになった。高脂肪食を停止した場合も、脂肪組織のこの炎症は適切に消散せず、大規模な脂肪組織壊死が起こる。こうした事象が起こる機序について、摂食条件下での脂肪組織で起こるFGF1発現誘導はPPARγによって調節されており、PPARγはFGF1遺伝子内に存在する進化的に保存された近位プロモーターのPPAR反応エレメントを介して作用していることを示す。FGF1ノックアウトマウスが示す表現型が見つかったことで、PPARγ–FGF1軸が代謝恒常性およびインスリン感受性維持に非常に重要であることが確実になった。 Full Text PDF 目次へ戻る
