チミンDNAグリコシラーゼ（TDG）は、DNA修復酵素であるウラシルDNAグリコシラーゼ（UDG）スーパーファミリーの一員である。この酵素は、グアニンと誤った対を形成したチミンを切除することから、哺乳類DNAの5-メチルシトシン（5-mC）脱アミノ化の際に生じる突然変異性に対処すると考えられている。しかしTDGは、転写因子、ヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびde novo DNAメチルトランスフェラーゼと相互作用することも明らかにされており、また転写活性化後の遺伝子プロモーターのDNA脱メチル化との関連が示されていることから、DNAの修復ではなく、遺伝子調節に関与していると考えられている。今回我々は、マウスを用いた遺伝学的研究により、多面的作用を持つこのDNA修復酵素の生物学的機能を決定した。TDGは、他のDNAグリコシラーゼとは異なり、胚発生に不可欠であり、その表現型は、発生関連遺伝子群の発現に影響するエピジェネティックな異常と関連があることがわかった。Tdgヌルの胚に由来する繊維芽細胞（マウス胚性繊維芽細胞）では遺伝子調節が障害されており、このことは影響を受けた遺伝子のプロモーターでのヒストン修飾およびCpGメチル化の不均衡と一致する。TDGは、繊維芽細胞および胚性幹細胞の両方でこれらの遺伝子のプロモーターと結合するが、エピジェネティックな異常は細胞系譜拘束がなされた後にのみ生じる。TDGは細胞分化の過程を通してクロマチンを活性および二価の（bivalent）状態に維持するのを助け、クロマチン修飾複合体が正しく構築されるようにし、塩基除去修復を開始して異常なde novoメチル化を防止していることを明らかにする。したがって、TDGに依存したDNA修復は、細胞系列拘束後の細胞にエピジェネティックな安定性をもたらすために進化したと考えられる。
