Letter 遺伝：冠動脈疾患と関連のある染色体9p21のDNA変異はインターフェロンγシグナル伝達応答を阻害する 2011年2月10日 Nature 470, 7333 doi: 10.1038/nature09753 全ゲノム関連解析の結果、染色体9p21の遺伝子砂漠領域に、冠動脈疾患（CAD）および2型糖尿病と関連のある一塩基多型（SNP）が同定された。この関連区間は隣接遺伝子を制御する働きを持つという証拠があるにもかかわらず、このようなCADまたは2型糖尿病との遺伝的関連性の生物学的基盤は、いまだに明らかにされてはいない。今回我々は、9p21上に33個のエンハンサーを同定した。この区間は、予測されるエンハンサーが2番目に高密度に存在する遺伝子砂漠であり、その密度は全ゲノムの6倍であった（P < 6.55 × 10−33）。2つのSNP（rs10811656およびrs10757278）のCADリスク対立遺伝子は、これらのエンハンサーの1つに存在し、STAT1の結合部位を破壊する。CADのリスクハプロタイプがホモ接合性のリンパ芽球様細胞系列はSTAT1と結合せず、CADの非リスクハプロタイプがホモ接合のリンパ芽球様細胞系列では、STAT1との結合によってCDKN2BAS（CDKN2B-AS1としても知られる）の発現が抑制され、この抑制は短鎖干渉RNAによるSTAT1のノックダウンによって元に戻る。我々は、遠距離相互作用の検出が可能な新しいオープンエンド・アプローチを用い、ヒトの血管内皮細胞のCAD遺伝子座を含むエンハンサー区間は、CDKN2A/B遺伝子座、MTAP遺伝子およびIFNA21の下流にある区間と物理的に相互作用することを明らかにする。ヒト血管内皮細胞でのインターフェロンγの活性化は、クロマチン構造および9p21遺伝子座内の転写調節、例えばSTAT1の結合、遠隔制御エンハンサーとの相互作用、隣接遺伝子の発現変更などに強い影響を及ぼす。今回の結果は、CADの遺伝的感受性と血管細胞型における炎症性シグナル伝達への応答との関連を明確にするものであり、全ゲノム関連解析によって得られた知見が、疾患の発症原因として重要な新しいゲノム遺伝子座および生物学的過程に研究を進めるのに有用であることを証明している。 Full Text PDF 目次へ戻る
