Letter 医学：ヒトリンパ腫に見られる発がん活性を持つMYD88変異 2011年2月3日 Nature 470, 7332 doi: 10.1038/nature09671 活性化B細胞様（ABC）型のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は、近年の治療の進歩にもかかわらず、依然としてこの悪性腫瘍で最も治りにくい亜型である。NF-κBとJAKキナーゼの構成的なシグナル伝達は、このリンパ腫の悪性細胞の生存を促進するが、このシグナル伝達の遺伝的基盤は完全には理解されていない。今回我々は、Tollおよびインターロイキン（IL）1受容体シグナル伝達を媒介するアダプタータンパク質MYD88に対してABC DLBCLが依存性を持つこと、そしてABC DLBCL腫瘍でMYD88の発がん性変異が非常に頻繁に見られることを報告する。RNA干渉スクリーニングにより、MYD88とその会合キナーゼであるIRAK1とIRAK4がABC DLBCLの生存に不可欠であることが明らかになった。ハイスループットRNAリシーケンシングによって、ABC DLBCL細胞株にMYD88変異が発見された。特に、ABC DLBCL腫瘍の29%に共通して、MYD88 Toll/IL-1受容体（TIR）ドメインの疎水性コア中の進化的に不変の残基にL265Pアミノ酸置換が見られることは重要である。この変異はDLBCLの他の亜型やバーキットリンパ腫ではまれ、もしくは皆無であるが、粘膜関連リンパ組織リンパ腫では9%に認められた。もっと頻度は低いが、別の変異がMYD88 TIRドメインに観察され、これはABC型および胚中心B細胞様（GCB）型 DLBCL亜型の両方で生じていた。L265P変異を持つABC DLBCL細胞の生存は、野生型のMYD88アイソフォームではなくこの変異体によって維持されるので、L265Pは機能獲得型のドライバー変異であることが証明された。このL265P変異体は、IRAK1およびIRAK4を含むタンパク質複合体を自発的に会合させ、IRAK4キナーゼ活性、IRAK1リン酸化、NF-κBシグナル伝達、JAKキナーゼによるSTAT3活性化およびIL-6、IL-10とインターフェロンβの分泌を引き起こすことによって細胞の生存を促進した。したがって、MYD88シグナル伝達経路はABC DLBCLの発生に不可欠であり、発がん性MYD88変異を持つ腫瘍の治療のためにIRAK4キナーゼやこの経路の他の構成因子の阻害剤を開発する根拠となる。 Full Text PDF 目次へ戻る
