エピジェネティック調節にかかわるタンパク質は、リガンド発見のために集中的に探索されている標的である。しかし、こうした努力でこれまでに成功したのは、クロマチン修飾酵素、すなわちエピジェネティック情報の「書き込み」と「消去」を行うものに限られており、ヒストン結合モジュールの強力な阻害剤はまだ報告されていない。本論文では、アセチルリジン認識モチーフ、つまりブロモドメインに拮抗的に結合する細胞透過性低分子化合物のJQ1について報告する。JQ1がヒトブロモドメインの一部に対して示す強い作用と高い特異性は、BET（bromodomain and extra-terminal）ファミリーに属するBRD4との共結晶の構造によって説明され、JQ1がBRD4のアセチルリジン結合キャビティに対して高い相補性を示すことがわかった。遺伝的特徴がはっきりしていて治療不能なタイプのヒト扁平上皮がんでは、BRD4の転位が繰り返し起こることが観察されている。BRD4依存性の細胞株と患者由来の異種移植片モデルでは、JQ1の拮抗的結合によってクロマチンからBRD4融合がんタンパク質が外れ、扁平上皮の分化と特異的な抗増殖作用が誘導された。これらのデータは、エピジェネティック情報の「読み取り」を行うタンパク質間の相互作用が標的になることの原理証明であり、ブロモドメインファミリーの全体にわたってもっと幅広く化学プローブを開発するための、用途の多い化学的基盤を提供している。
