Article 生化学：USP14の低分子阻害物質によるプロテアソーム活性の増強 2010年9月9日 Nature 467, 7312 doi: 10.1038/nature09299 ユビキチン–タンパク質付加体分解の主要なメディエーターであるプロテアソームの調節は、よく解明されていない複雑な機構によって行われる。本論文で我々は、プロテアソームに関連する脱ユビキチン化酵素の1つUSP14が、in vitroでも細胞内でも、ユビキチン–タンパク質付加体の分解を阻害しうることを示す。USP14の触媒活性をもたない変異体では阻害作用が低下することから、阻害は基質に結合しているユビキチン鎖の短縮によることがわかる。ハイスループット・スクリーニング法で、ヒトUSP14の脱ユビキチン化を選択的に阻害する小分子化合物が同定された。この化合物で培養細胞を処理すると、プロテアソーム基質のうち、神経変性疾患に関係するとされるいくつかの基質の分解が促進された。USP14阻害により、酸化タンパク質の分解が促され、酸化ストレスへの耐性が高まった。USP14の阻害を介するプロテアソーム活性の増強は、タンパク質毒性ストレス下の細胞において、異常タンパク質の濃度を低下させる1つの戦略となる可能性がある。 Full Text PDF 目次へ戻る
