腫瘍やウイルス複製を防ぐ転写因子p53（別名TP53）は、ほとんどすべてのがんで不活性化されている。標的遺伝子のp53によって活性化される転写は、がん遺伝子やDNA損傷に応答したp53の安定化と同義であると考えられている。アデノウイルスの複製過程では、E1B-55kによるp53の分解が、p53の不活性化に不可欠とされており、また、これはp53選択的がんウイルス療法の基盤である。本論文では、p53のリン酸化や安定化に関係なく、p53によって活性化される転写を抑制する主要なエピジェネティック機構を明らかにする。別のアデノウイルスタンパク質であるE4-ORF3が、p53の標的プロモーターにおいてde novo H3K9me3ヘテロクロマチン形成を引き起こす核構造を作って、E1B-55kとは独立にp53を不活性化し、p53のDNAへの結合を妨げることを示す。この抑制効果をもつクモの巣状の核内構造（nuclear web）は、非常に高選択的にp53プロモーターをサイレンシングし、発がん性複製を引き起こす全体的な転写の変化の背景として機能する。これらの知見は、がんでは野生型p53についても高レベルな不活性化が起こりうる機構や、腫瘍抑制遺伝子座の異常なエピジェネティック・サイレンシングを引き起こす機構を理解するために重要である。我々の研究は、p53がアデノウイルス感染において不活性化される仕組みについての長年にわたる定義を変え、また、真にp53選択的な腫瘍溶解性ウイルス療法の開発を可能にする極めて重要な手がかりを示している。
