シクロスポリンAのようなカルシニューリン阻害剤は、臓器移植のレシピエントにとって極めて重要な免疫抑制治療手段である。皮膚の扁平上皮がん（SCC）は、これらの薬剤を使用した際の主要な副作用で、リスクは正常集団よりも65〜100倍高くなる。これとは逆に、角化細胞由来のもう1つの重要な皮膚腫瘍である基底細胞がん（BCC）、メラノーマおよび内臓悪性腫瘍の発症率の上昇は、非常に小さい。今回我々は、カルシニューリン/T細胞活性化因子（nuclear factor of activated T cells；NFAT）機能の遺伝学的および薬理学的抑制が、マウスの皮膚、異種移植片、免疫不全マウスでの腫瘍形成およびH-rasV12（Hras1としても知られる）を発現するヒト初代角化細胞、もしくは角化細胞由来SCC細胞の腫瘍形成を促進することを報告する。カルシニューリン/NFAT阻害は、p53（TRP53としても知られる）依存的ながん細胞老化を妨げ、それによって腫瘍形成能を増強する。拡大AP-1ファミリーに属するATF3は、実験的にまた臨床的に発生した腫瘍の両方で、カルシニューリン/NFAT阻害によって選択的に誘導され、ATF3の発現増加はp53依存的な老化抑制と腫瘍形成能の増強の説明となる。したがって、障害されていないカルシニューリン/NFATシグナル伝達は、皮膚の扁平上皮がんの発症を防ぐp53および老化に関連した機序にとって必須である。
