Letter 発生：CHD7はPBAFと協調して多能性神経堤形成を制御する 2010年2月18日 Nature 463, 7283 doi: 10.1038/nature08733 ショウジョウバエ（Drosophila）のtrithorax群タンパク質Kismetに相同なATP依存性クロマチンリモデリング因子、CHD（chromo-domain helicase DNA-binding domain）の1つであるCHD7をコードする遺伝子のヘテロ接合性変異体は、CHARGE症候群とよばれる先天性異常の複雑な症状群を引き起こす。CHARGE症候群は散発性の常染色体優性疾患で、頭蓋顔面構造や末梢神経系、耳、目、心臓の形成異常を特徴とする。25年前にCHARGE症候群は神経堤の発生異常に起因するという仮説が出されたが、いまだに検証されていない。本研究では、ヒトとアフリカツメガエル（Xenopus）の両方で、CHD7が多能性で移動性の神経堤（NC）の形成に必須であることを示す。NCは外胚葉由来の一過的な細胞集団で、大規模な転写の再プログラム化を経て非常に広範な分化能と、体中を移動する能力を獲得し、頭蓋顔面骨や軟骨、末梢神経系、色素沈着、心臓構造を生じる。我々はCHD7が、Sox9、Twist、Slugを含むNCの転写回路の活性化に必須であることを示す。アフリカツメガエル胚におけるChd7のノックダウンや触媒不活性型Chd7の過剰発現は、CHARGE症候群にみられるすべての主要な症状を再現する。ヒトNC細胞では、CHD7はPBAF（polybromo- and BRG1-associated factor-containing complex）と結合し、この2つのリモデリング因子は共に、NC特異的なSOX9遠位エンハンサーやTWIST1遺伝子の上流にある保存されたゲノム配列に結合する。胚発生において、CHD7とPBAFは一貫して、NC遺伝子発現と細胞移動の促進に協調的に働く。本研究は、NC遺伝子発現プログラムの統合におけるCHD7の進化的に保存された役割を明らかにし、複数のクロマチンリモデリング因子による遠位配列の相乗的制御についての理解を深め、CHARGE症候群の病理発生を解明し、細胞移動の制御におけるCHD7のより広い機能を示唆するものである。 Full Text PDF 目次へ戻る
