Letter 細胞：Hsp70はリソソームを安定化しニーマン・ピック病に随伴するリソソーム病態を回復する 2010年1月28日 Nature 463, 7280 doi: 10.1038/nature08710 熱ショックタンパク質70（Hsp70）は進化的に高度に保存された分子シャペロンであり、ストレス誘発性細胞死の特徴であるリソソーム膜透過性亢進を阻害することにより、ストレス下にある細胞が生き延びるようにする。最近、Hsp70の一部分がストレスやがんに伴ってリソソーム分画へ移行することが報告されたが、この生存促進作用の分子機構の手がかりはここにあるかもしれない。今回我々は、Hsp70がリソソームに含まれる陰イオン性リン脂質のビス（モノアシルグリセロ）リン酸（BMP）に結合することで、リソソームを安定化することを示す。BMPは、リソソームのスフィンゴミエリン代謝に必須のコファクターである。酸性環境下では、Hsp70は高親和性で極めて特異的にBMPに結合して、酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）のBMP結合と活性を促進する。BMP抗体あるいはHspの点変異（Trp90Phe）によるHsp70–BMP相互作用の阻害や、ASMの薬理学的および遺伝学的阻害によって、Hsp70が介在するリソソーム安定化は効果的に元の状態に戻される。ASMをコードするスフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ1遺伝子（SMPD1）の変異が原因の、重症のリソソーム蓄積症であるニーマン・ピック病（NPD）A型およびB型の患者由来のASM活性が低下した細胞は、リソソーム安定性が著しく低下しており、この表現型が組み換え型Hsp70の投与により有効に正常化されることは注目に値する。総合するとこれらのデータは、エンドサイトーシスを解する運搬経路によりリソソーム内腔に入る化合物を用いた、リソソーム蓄積症やがんの新たな治療法開発の可能性を明らかにしている。 Full Text PDF 目次へ戻る
