Letter 医学：過剰活性化Rasにより誘導される白血病細胞でのMEK阻害に対する応答性と耐性 2009年9月17日 Nature 461, 7262 doi: 10.1038/nature08279 Raf、MEK（mitogen-activated protein kinase kinase）およびERK（extracellular signal-regulated kinase）から構成されるカスケード経路は、Rasシグナル伝達の調節異常を伴うヒトがんでの治療標的であり、これらにはNf1腫瘍抑制因子が不活化された腫瘍が含まれる。Nf1は、Ras-GTPの加水分解促進によりRasシグナル伝達を終結させるGTPアーゼ活性化タンパク質のニューロフィブロミンをコードしている。我々は、マウス骨髄のNf1不活化によって誘発される骨髄増殖性疾患（MPD）、およびレトロウイルス挿入変異によって協調的に働く変異が誘導された急性骨髄性白血病（AML）に対するMEK阻害剤の影響を比較した。本論文では、MEK阻害剤はMPDには効果がないが、Nf1欠損AMLの多くに他覚的退縮を誘導することを示す。薬剤耐性は、治療開始以前に存在したAMLクローンの増殖のために生じた。我々は、クローン特異的なレトロウイルス挿入断片をクローニングし、Rasgrp1、 Rasgrp4およびp38αをコードするMapk14などの耐性遺伝子候補を同定した。機能解析から、RasGRP1濃度上昇とp38キナーゼ活性低下が、MEK阻害剤に対する耐性に関係することが示唆された。この手法は、初代がん細胞が標的治療に応答する仕組みを調節する遺伝子や経路の同定、またde novo耐性および獲得耐性の発生機序を調べるためのロバストな方法である。 Full Text PDF 目次へ戻る
