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細胞：アポトーシス細胞が放出するヌクレオチドは「find-me」シグナルとして働いて貪食細胞による排除を促進する

2009年9月10日 Nature 461, 7261 doi: 10.1038/nature08296

貪食細胞によるアポトーシス細胞の除去はin vivoでは効率よく行われ、そのため大規模なアポトーシスを伴う組織でさえ、アポトーシス細胞はわずかしか検出されない。これは、アポトーシス細胞が放出する「find-me（私を見つけて）」シグナルによって、単球やマクロファージ、樹状細胞のような運動性の貪食細胞が集められて、死細胞の速やかな排除が起こるからだと考えられている。しかしながら、そのようなfind-meシグナルの実体やin vivoでの関連はあまりよくわかっていない。今回我々は、いくつかの証拠を挙げて、細胞外のヌクレオチドが、アポトーシスの重要なfind-meシグナルであることを示す。初代胸腺細胞などの細胞株によって、アポトーシス初期段階にカスパーゼに依存したATPおよびUTPの（等モル量での）放出があることが実証された。これらと同等の濃度の精製ヌクレオチドは、アポトーシス細胞の培養上清と同程度の単球の動員を誘導するのに十分であった。ATPおよびUTPの酵素的除去（アピラーゼもしくはCD39の異所性発現）により、アポトーシス細胞培養上清の単球動員能力はin vitroおよびin vivoで消失した。さらに、単球でのRNA干渉による枯渇実験とP2Y₂ヌルマウス由来マクロファージを使って、ATP/UTP受容体であるP2Y₂が、アポトーシス細胞が放出するヌクレオチドの重要なセンサーであることを突き止めた。アポトーシス細胞の排除へのin vivoでのヌクレオチドの関連は、2つの方法によって明らかにした。まず、マウスのエアポーチモデル実験で、アポトーシス細胞培養上清は、単球およびマクロファージの動員を正常細胞の培養上清の3倍の強さで誘導した。この誘導はヌクレオチドの除去によりみられなくなり、またP2Y₂^-/- （P2ry2^-/-としても知られる）マウスでは大幅に減弱した。次に、アポトーシスを起こした胸腺細胞の排除は、ヌクレオチドの除去もしくはP2Y受容体機能の妨害（薬理学的阻害もしくはP2Y₂^-/-マウスの使用）によって、著しく障害された。これらの結果は、アポトーシス細胞が放出する、自分が見つかるための重要な手掛かりがヌクレオチドであり、これが貪食細胞のP2Y₂に依存する動員を促進することを突き止め、またin vivoでのfind-meシグナルと効率的な死細胞排除との間の明らかな関連性の証拠を与えている。

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